2024年1月2日，一篇发表在Cell Metabolism上的题为Serine synthesis via reversed SHMT2 activity drives glycine depletion and acetaminophen hepatotoxicity in MASLD 的文章。来自以色列理工学院的Eyal Gottlieb团队揭示了肝脂肪病变增加甘氨酸向丝氨酸的合成的机制，导致甘氨酸短缺，损害了谷胱甘肽的合成，使肝脏对乙酰氨基酚诱导的损伤更为敏感。

代谢功能障碍相关脂肪肝病 (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease MASLD)是可逆的，但也可以进展到更严重的程度，发展为严重代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，其特征是肝细胞损伤和炎症，导致纤维化，进而恶化为肝硬化或肝细胞癌。

代谢变化是 MASLD 发生和恶化的关键，肝脂肪变性的早期标志之一是肝细胞中脂滴的积累。除了与 MASLD 相关的脂肪酸和碳水化合物代谢途径的变化外，氨基酸代谢变化是肝细胞的一个新特征。流行病学研究发现低水平循环甘氨酸与 MASLD、心脏代谢和代谢性疾病有密切相关性。然而，MASLD 中甘氨酸水平降低的机制仍然不清楚。

为了探究MASLD发生早期的代谢变化，作者首先分析了仅存在肝脂肪变性时的肝脏代谢组。作者给予小鼠高脂肪高蔗糖饮食10周，肝脏脂肪含量变高。分析显示小鼠肝脏中100种代谢物和血浆中92种代谢物显著变化，而其中小鼠多种甲基化化合物含量显著降低。对代谢物途径分析发现丝氨酸和甘氨酸代谢以及甲基化循环富集程度最为显著。肝脏是甲基化的主要场所，而一碳代谢中的关键反应是由丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）催化，分别通过SHMT1 和 SHMT2 在细胞质和线粒体中发生，甘氨酸是主要的甲基供体。与之前研究一致，MASLD 的早期阶段即只有肝脂肪变性的小鼠甘氨酸水平显著降低，利用率降低。作者又喂食小鼠高果糖，高脂肪饮食，同样循环甘氨酸显著减少，所以这一现象与特定饮食无关。

进一步分析机制，作者发现MASLD 中的甘氨酸降低是由肝脏中 SHMT 增强丝氨酸合成驱动的。作者构建了肝细胞特异性SHMT2缺失小鼠，发现喂食高糖高脂肪的SHMT2缺失小鼠循环甘氨酸水平显著增加。接下来作者发现肝细胞中甘氨酸水平降低会增强细胞对外来化合物氧化应激的易感性。给予甘氨酸则可以提高肝脏中谷胱甘肽水平，减轻肝脂肪变性中的对乙酰氨基酚毒性。肝细胞特异性敲除SHMT2可以恢复甘氨酸和谷胱甘肽水平，并减轻脂肪变性中对乙酰氨基酚毒性。 

综上，本研究阐述了肝脂肪病变如何增加甘氨酸向丝氨酸的合成，导致甘氨酸水平降低，从而损害了谷胱甘肽的合成，使肝脏对乙酰氨基酚诱导的损伤更为敏感，而通过饮食或基因干预或能提高甘氨酸水平的潜力，从而支持谷胱甘肽的合成，减少肝脂肪病变中乙酰氨基酚的毒性。