2023年3月15日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过靶向作用两个能控制与炎症相关的基因功能的调节子开发出了一种或能帮助T细胞“连环攻击”实体瘤的新方法，使得模型中的T细胞扩增至少提高10倍，从而提高机体的抗肿瘤免疫活性和持久性。

治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法的挑战之一就是一种被称之为T细胞耗竭（T cell exhaustion）的现象，即来自实体瘤细胞群的持续性抗原暴露会使得T细胞变得疲惫不堪，以至于其无法在机体中发起抗肿瘤反应，而对来自患者机体已经耗竭的T细胞进行工程化改造而进行的CAR-T细胞疗法则会导致“产品”的有效性降低，因为T细胞并没有足够的繁殖能力，也并未很好地记住其任务。

此前观察性研究结果表明，炎性调节子Regnase-1或许能作为潜在的靶点来间接克服T细胞耗竭所产生的影响效应，因为其能在T细胞被破坏时引起过度炎性反应，使其恢复活力则能产生一定的抗肿瘤反应。研究者推测，同时靶向作用相关但又独立的Roquin-1调节子或能进一步增强机体的免疫反应。这两个调节性基因中的每一个都会参与限制T细胞的炎性反应，但同时破坏其二者的功能或许就会比单独破坏其二者中任何一个产生更大的抗癌效应。

随后研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术单独或共同敲出了健康供体T细胞中的Regnase-1和Roquin-1基因。当进行CRISPR编辑后，T细胞会被扩张并输注到实体瘤小鼠模型中，研究者观察到，相比单独失活Regnase-1而言，双重敲除会使得所产生的工程化T细胞的数量是前者的10倍，且还能增加机体的抗肿瘤免疫活性及工程化T细胞的寿命，在一些小鼠中则会导致淋巴细胞的过度产生，从而引起毒性反应。

综上，本文研究结果表明，敲除免疫炎性功能的调节子Regnase-1和Roquin-1或许就能释放出强大抗肿瘤潜力。

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