全球人口老龄化加剧使衰老相关疾病负担激增，推动医学研究范式从“疾病治疗”向“衰老干预”转变。老年科学在此背景下兴起，其核心假说认为衰老是癌症、神经退行性疾病等慢性病的共同驱动机制，通过解析细胞衰老、代谢失调等生物学通路，可开发延缓机体功能衰退的干预策略。世界卫生组织在ICD-11中将“内在能力下降”定义为独立疾病类别，强调维持生理储备（如代谢活力、免疫应答）对健康老龄化的意义。

 

 

今天和大家分享的是2025年4月17日发表在Cell 上的一篇重磅综述，题为“From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging”。2023 年初同一课题组就列出了衰老的 12 个标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质平衡丧失、自噬失效、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调，该综述新增加了“细胞外基质变化”和“社会心理隔离”两大特征。此外，研究讨论老年科学的最新发展，这些发展推动了适用于老年医学的诊断和治疗的新概念、方法和机会，以优化健康并在整个生命周期中预防或治疗与年龄相关的疾病。

 

一、研究背景

 

过去十年间，老龄化研究领域经历了显著变革，催生了以探究衰老生物学机制为核心的老年科学（Geroscience）。该领域核心理论认为，衰老是糖尿病、心血管疾病、癌症等年龄相关疾病的共同风险因素。通过动物模型研究和跨年龄人群生物标志物分析，科学家致力于揭示衰老的分子通路，开发延长健康寿命（即无病生存期）的干预策略，并探索通过调控衰老进程来预防或治疗疾病的潜在疗法。社会对延缓衰老的关注度提升、专项研究中心设立、公私资金投入增加以及抗衰老生物技术企业涌现，共同推动了该领域的快速发展。

 

与老年科学并行兴起的是老年医学（Geromedicine），这一新兴医学分支聚焦于通过干预衰老过程来优化健康管理。尽管目前全球主要监管机构尚未将衰老本身列为疾病，限制了针对衰老机制的直接临床研究，但世界卫生组织在《国际疾病分类第十一版》（ICD-11）中创新性地将“与衰老相关的内在能力下降”纳入疾病范畴。内在能力被定义为个体生理与心理功能的综合体现，其生理基础——活力能力则涉及能量代谢、神经肌肉功能及免疫应激反应等系统的协同作用。这为老年医学确立了核心目标：通过维持或恢复内在能力来实现健康老龄化。

 

二、核心观点

 

1. 衰老的标志

 

2013年，随着《衰老的标志》第一版的出版，老年科学领域的一个重要概念化出现了。随后在2014年列举了"老龄化支柱"。在这项初步工作及其更新中，只有当生物现象满足三个严格标准时，它才被认为是衰老标志，即（1）衰老与其随时间表现的关联，（2）由于其实验性加剧而加速衰老过程，以及（3）由于实验衰减导致生物衰老的减速。基于这些标准，作者在2023年初列出了衰老的12个标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质平衡丧失、自噬失效、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这12个衰老标志被细分为驱动衰老过程的"主要"标志、构成对主要改变的反应的"拮抗剂"标志和解释衰老表型的"综合"标志（图1）。

 

图 1 衰老的 14 个标志及其在衰老过程中在主要、拮抗剂和综合水平的作用的示意图概述

 

然而，该框架存在显著局限性。首先，各标志间存在高度分子互作，单一干预常产生多通路效应。例如自噬激活不仅改善线粒体功能，还能缓解基因组不稳定和炎症；清除衰老细胞可同时抑制炎症因子释放并增强细胞通讯。其次，标志的量化面临技术挑战：端粒长度个体差异大且与功能衰退相关性弱，细胞衰老表型异质性需组学技术解析，炎症和菌群失调需多参数整合评估。此外，现有标志体系未能涵盖新发现的关键机制。近期研究提出将“细胞外基质（ECM）改变”列为第13个综合标志，证据显示ECM粘弹性下降与整体衰老相关，移植长寿物种的透明质酸合成酶可改善多组织功能并延长模式生物寿命。ECM变化通过影响线粒体稳态、干细胞活性及纤维化进程参与衰老调控。

 

另一被忽视的维度是“社会心理隔离”，其符合衰老标志的三大判定标准。老年个体的社会参与度下降与神经内分泌应激激活、慢性疾病风险升高及死亡率增加显著相关。动物实验证实社会互动可延长健康寿命，人类研究显示社会支持不足是健康恶化的独立预测因子。心理干预措施已被证明能改善老年人生存质量。

 

当前标志体系在医学转化中面临三大限制：标志间的网络化关联导致靶点特异性不足，量化方法标准化缺失，以及知识更新滞后。研究者提出转向以基因为中心的衰老解析框架，通过整合多组学数据构建动态网络模型，可能更适用于个体化医疗和精准干预策略的开发。这种范式转变将有助于突破现有标志体系的静态分类局限，推动衰老医学从机制研究向临床转化的跨越。

 

2. 衰老基因和衰老抑制基因

 

与癌症由致癌基因激活和抑癌基因失活引发类似，生物衰老可视为一个不仅受环境调节，更由促衰老基因激活和抗衰老基因失活加速的过程。这种以基因为核心的视角具有三大优势：（1）不依赖特定通路；（2）基于可扩展的基因组学、表观组学及后基因组学方法；（3）可通过客观的基因型-表型关联和精确阈值进行定义。借鉴"精准肿瘤学"根据癌症基因组特征制定个性化治疗的先例，未来可能发展的"精准老年医学"将基于个体分子特征实施治疗。

 

促衰老基因和抗衰老基因并非专为衰老演化而生，其分子功能的副产物推动了衰老进程。促衰老基因的过度激活（如功能获得性突变、等位基因变异或表达上调）会加速衰老，例如导致早衰蛋白产生的LMNA突变、促进脂质沉积的APOE ε4变异，以及抑制自噬并促进合成代谢的DBI和IGF1基因过表达。抗衰老基因的功能缺失则加速衰老，如α-Klotho表达下降。这类基因需满足两大标准：观察性研究中与人类衰老相关；在模式生物中可调控衰老进程。未来定义将基于靶向这些基因的临床试验结果。

 

基因检测技术为精准老年医学提供支撑：种系突变可通过基因组测序或PCR检测；体细胞突变（如造血系统的克隆性造血）需深度测序或单细胞测序；表观遗传变化通过甲基化时钟等组学方法评估。当前甲基化时钟面临血细胞亚型比例变化的干扰，整合免疫组学、蛋白质组学、代谢组学等多维度数据构建人工智能支持的整合生物衰老时钟成为发展趋势。

 

在转化应用层面，部分促衰老基因产物已存在靶向药物：PCSK9单抗治疗家族性高胆固醇血症，拉米夫定抑制LINE-1转座用于阿尔茨海默病试验，雷美替罗抑制DBI基因转录。抗衰老基因产物如重组脑钠肽（奈西立肽）用于急性心衰治疗，达沙替尼+槲皮素的抗衰老组合可提升特发性肺纤维化患者的α-Klotho水平。禁食方案和GLP-1受体激动剂通过调控IGF1信号延缓衰老。

 

实现精准老年医学需构建多基因风险评分系统，整合罕见等位基因突变、表观突变和基因表达变异，同时结合个体环境暴露史和健康轨迹数据。尽管人工智能有望处理海量组学数据，但靶点发现仍需基础研究的机制探索和临床前验证。当前技术挑战包括提升蛋白质检测精度、解析剪接变体和翻译后修饰，以及开发单细胞水平的表观遗传检测方法。

 

3. 衰老与年龄相关疾病的关系

 

大多数人类疾病的发生和进展与年龄增长密切相关（图2）。理想情况下，针对某一疾病的预防或治疗干预可能对其他年龄相关疾病产生积极影响。例如，口服降糖药二甲双胍可延缓猴子的全身和大脑衰老。临床研究表明，二甲双胍对非糖尿病人群的心血管事件也有抑制作用，但其具体分子机制尚不明确。目前正在筹备的TAME III期试验计划对近期发生心血管事件的患者使用二甲双胍或安慰剂，以验证其延缓二次事件发生的可能性。

 

现代降糖药物如SGLT2抑制剂（通过抑制肾脏葡萄糖重吸收发挥作用）对心力衰竭和痴呆等疾病也有效果。GLP-1受体激动剂（GLP1-RAs）在改善射血分数保留型心力衰竭患者心功能方面与SGLT2抑制剂效果相当，并能降低心肌梗死、中风和心衰住院等心血管事件风险，且对糖尿病和非糖尿病患者效果相似。初步研究提示GLP1-RAs可能延缓阿尔茨海默病和帕金森病进展，并降低肾脏、肝脏及呼吸系统疾病风险。他汀类药物和PCSK9抑制剂等抗动脉粥样硬化药物可能通过增强免疫监视发挥抗癌作用。例如，依洛尤单抗（抗PCSK9抗体）联合阿托伐他汀可改善非心源性急性缺血性卒中患者的神经功能恶化。

 

图 2. 与年龄相关的疾病示例

 

从理论上看，药物若要对多种年龄相关疾病产生广泛效果，需满足以下至少一个条件：（1）靶向多种疾病的根本原因（如衰老本身）；（2）针对的疾病特异性机制（如高血糖或血脂异常）涉及多器官系统的前馈恶性循环（如代谢、心血管和免疫/炎症系统）。例如，降糖治疗可能通过改善代谢紊乱间接保护心血管和神经系统。

 

年龄相关疾病（如癌症、心肌梗死或骨关节炎）的发生可能反映全身性衰老（系统性变化影响整个机体）或局部性衰老（特定器官系统的退化）。支持全身性衰老假说的证据包括：衰老生物标志物（如甲基化时钟、代谢综合征指标、高ACBP/DBI和IGF1水平）与多种疾病相关；首次疾病的发生常增加其他疾病风险（如心血管事件患者肺癌风险升高）；遗传变异（如影响促衰老基因和抗衰老基因的突变）可同时增加阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症的易感性。

 

然而，目前已知的促衰老基因或抗衰老基因均无法同时影响所有年龄相关疾病（图3）。部分基因变异仅与特定疾病相关（如ARAP1与2型糖尿病、MUC5B与特发性肺纤维化），提示局部性衰老的存在。结合环境、行为和社会心理因素，这些变异可能塑造个体特有的“衰老表型”（ageotypes），表现为代谢、免疫、肝脏或肾脏等器官的特异性衰老轨迹。例如，基于AI分析的脑部MRI可将脑衰老分为五种萎缩模式，每种模式与遗传和环境特征的关联程度不同。未来全身MRI可能揭示恶性肿瘤或动脉粥样硬化斑块的解剖分布规律，为疾病发展轨迹提供新见解。

 

图3. 一般与疾病特异性基因型-表型相关性

 

器官和细胞类型特异性组学技术可解析局部衰老轨迹，但人体研究中通常仅能通过外周血进行分析。血浆蛋白质组包含来自全身组织的蛋白，通过生物信息学反卷积可评估11个主要器官的衰老状态。研究发现，仅1.7%人群存在多器官加速衰老，20%人群表现为单一器官加速衰老且与特定疾病风险相关。基于肺功能、心脏健康等参数的临床器官特异性时钟可预测健康中年人群的死亡率和疾病发生率，并揭示多器官衰老网络的退化顺序。

 

技术进展（如外泌体纯化和组学分析）可能推动早期疾病检测。尽管理想情况下需使用单一生物标志物评估个体整体衰老速度，但不同细胞类型和器官系统的衰老速率差异显著，且器官特异性衰老过程可能异质性参与疾病发生。因此，开发复合型衰老生物标志物（如整合表观遗传、蛋白质组和代谢组数据的人工智能衰老时钟）成为重要方向。当前挑战包括提高蛋白质检测精度、解析剪接变体和翻译后修饰，以及优化单细胞表观遗传检测方法。

 

4. 精准老年医学的未来

 

家庭医学、内科和老年医学传统上聚焦于老年人群及高风险个体的疾病诊断与治疗，这些年龄相关病理常伴随健康恶化并最终导致衰弱。相比之下，新兴的老年医学致力于通过干预衰老核心机制延长健康寿命，其目标人群覆盖整个成年生命周期（临终关怀或严重认知障碍者除外）。该领域不局限于老年或患病人群，而是强调在年轻个体中提前干预，防止疾病临床显现。术语中的“老年”并非界定人群，而是指向促进健康衰老轨迹的终极目标（图4A）。

 

图4：精准老年医学原理

 

老年医学的三大目标使其区别于以显性疾病为焦点的传统专科（图4A）。第一，在表面健康个体中，采用系统生物学方法整合生物、临床、心理、社会及环境数据，建模预测健康轨迹、疾病发生率及老年治疗手段应用，从而提出延缓或逆转衰老的主动措施。第二，识别健康人群中可能发展为疾病的“早期异常”（如代谢紊乱）。第三，通过生物标志物检测亚临床病变（如无症状肿瘤），实施早期干预以阻断其向临床疾病的转化。现有预防医学虽涵盖部分实践（如BRCA基因筛查、三高管理），但专科化检查（心血管钙化评分、肿瘤早筛等）缺乏系统整合，且未专门针对衰老进程。结合多组学数据（基因组、表观组、代谢组）与数字生物标志物（可穿戴设备监测），可揭示器官特异性衰老轨迹（图4B）。

 

精准老年医学需构建循证干预框架，超越当前“长寿诊所”的非标准化服务（如未经验证的干细胞疗法）。理想的长寿诊所应纳入公立医疗体系，通过详尽的病史采集（涵盖医疗史、环境暴露等）和全系统生理评估（包括常被忽视的认知、肠道健康），结合多组学检测（循环白细胞单细胞转录组、血浆代谢组等）与可穿戴设备监测，形成个体化干预方案（图4B）。干预手段包括靶向衰老通路的药物、生活方式调整及环境优化，并通过纵向生物标志物追踪效果。

 

老年治疗药物及补充剂需经严格临床试验验证，并评估药物相互作用与地域监管差异。该学科成为独立专科需建立临床实践标准、执业指南、认证体系及教育体系，通过专业培训提升医疗人员能力，最终实现健康衰老的个性化医疗目标。

 

5. 获得监管部门的批准

 

基于多组学生物标志物的开发、AI辅助解析及其医学应用将分阶段推进。目前，多组学方法检测的衰老标志物尚未符合FDA对实验室开发检测和体外诊断产品的监管要求（涉及安全性与有效性验证）。因此，需建立标准化生产流程以确保检测的准确性和可重复性，才能将其用于临床诊断。同样，用于解析多组学数据的AI软件也需通过监管审批。唯有符合这些规范，多组学技术才能从科研探索工具转化为可监测衰老轨迹或指导治疗的诊断工具。

 

治疗策略的研发需遵循监管路径：通过I期试验验证安全性，II期试验评估有效性信号，最终在III期随机双盲临床试验中验证对目标人群的疗效。现有临床试验多采用传统设计，即单一干预措施针对单一年龄相关疾病进行验证。为实现精准老年医学的突破，需创新试验模式，将诊断与治疗策略动态结合。

 

提升研究效率的关键在于采用多中心平台试验设计（图4C）。该框架基于主协议，同时评估多种（未来可能出现的）疾病治疗方案，突破传统"篮子试验"（单药多病）和"伞式试验"（多药单病）的局限。试验应纳入临床健康但生物年龄较高的个体，通过病史采集、临床评估、数字监测及多组学检测获取参与者数据，随机分为对照组（标准护理）和干预组（个性化治疗方案）。干预措施包括生活方式调整、亚临床病变管理、处方药/非处方药应用，以及FDA公认安全的补充剂。治疗方案由独立委员会制定，由医疗人员实施，并由盲法评估员监测效果。

 

注册试验的主要终点需采用FDA认可的临床指标（如HbA1c、血压、认知功能）或替代终点（如胆固醇水平），同时推动新型生物标志物（如内在能力评估、体成分分析、数字健康指标）的监管认证。若试验达到主要终点，监管机构可能批准整体策略（多组学诊断联合个性化治疗）或特定干预组合。

 

此类大规模长期研究需跨国合作，依托美国国家老龄研究所转化老年科学网络、欧盟等机构支持。尽管公共卫生系统差异可能影响技术普惠性，但精准老年医学的推进将推动健康寿命延长技术向更广泛人群覆盖，重塑现代医学范式。

 

三、总结

 

老年科学通过整合假设驱动的临床前研究、多维度表型分析（数字、临床、病理）及多组学技术（基因组、表观组、转录组、蛋白质组等），系统解析血液、唾液、粪便样本，揭示衰老表型与年龄相关疾病的分子机制。该领域已发现促衰通路与抗衰通路，其与环境、行为及社会心理因素相互作用，分别加速或延缓衰老进程，为医学干预提供靶点。此外，器官特异性衰老可能由特定基因通路驱动，形成独特的“衰老亚型”，导致特定疾病发生。

 

研究探讨了靶向促衰/抗衰通路的药物开发策略，以及通过干预单一年龄相关疾病预防多病共存的潜力。未来临床试验设计需突破传统模式，采用疾病非依赖性框架，通过采集数字生物标志物、临床及实验室数据，实现高度个性化的预防与治疗调整。若多组学诊断工具及疗效替代标志物获监管批准，此类策略将开启精准老年医学时代。

 

实现这一目标需依托国际协作网络及多方资金支持，平衡科研雄心与现实可行性，最终推动以优化健康、延长健康寿命为核心的精准医疗落地。通过可扩展的干预方案与配套政策，确保技术普惠性，为人类健康福祉提供革新路径。

 

来源于【生信人】

 

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