CAR-T细胞疗法能增强患者的杀伤性T细胞来攻击和消除癌症，它对某些血癌的疗效可高达90%，甚至能使一些患者得到长期缓解和治愈，但该疗法会使大约50%的患者出现危险的并发症。

在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所、澳大利亚沃尔特-伊莉莎-霍尔医学研究所、墨尔本大学和拉筹伯大学的研究人员开发出一种潜在地减少CAR-T细胞疗法的毒副作用的方法，这一发现可能会克服这种开创性疗法的最大局限，他们通过对CAR-T细胞进行了微调，使其活性足以消除癌症，但又不至于强到产生毒副作用。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“De novo-designed transmembrane domains tune engineered receptor functions”。

CAR-T细胞疗法涉及从癌症患者身上收集T细胞，并通过在实验室中对它们进行重新设计来增强这些细胞的能力，然后将这些增强的T细胞放回患者体内。这些经过重新设计的T细胞在它们的表面产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白，该蛋白作为人工传感蛋白，使T细胞能够更有效地识别和结合癌细胞表面上的特定蛋白。虽然将这些超强的T细胞放入肿瘤负荷较高的患者体内可以迅速消灭癌细胞，但它也因为持续的毒性反应而产生了可能有害的的细胞因子风暴。”

在这项新的研究中，研究者首次完全重新设计这种人工传感蛋白（即CAR）的中间部分：跨膜结构域（transmembrane domain, TMD）。具体而言，他们开发出一种产生程序化膜蛋白（programmed membrane protein, proMP）---通过计算定义的和晶体学验证的界面进行自我组装的单通道α螺旋TMD---的从头设计策略。他们用这些proMP将特定的低聚体相互作用编程到CAR中，并在小鼠初级T细胞中进行表达，发现CAR-T细胞的体外细胞因子释放和体内抗肿瘤活性都与CAR TMD编码的低聚体状态（从单体到四聚体）呈线性关系，相对于常用的CD28 TMD，所有利用程序化的CAR刺激T细胞细胞因子释放大大降低。

对T细胞进行微调的能力将极大地减少治疗中出现严重副作用的患者数量，这些副作用可能包括发烧、高血压和呼吸困难。这种方法可能从根本上重新思考提供CAR-T细胞治疗的方式，减少患者暴露于有害副作用的风险，这将使广泛的癌症患者在治疗过程中更早地接受CAR-T细胞治疗。这些作者希望他们的新方法可能用来根据接受免疫疗法治疗的患者在治疗早期阶段所需的效力水平进行分流，并使该领域更接近于为许多不同的癌症找到“黄金”治疗窗口。

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