在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学院的研究人员鉴定出对发生全基因组加倍（whole genome doubling, WGD）的肿瘤细胞的生存能力至关重要但是对构成人类组织大部分的正常细胞来说却不是必需的蛋白。相关研究结果于2021年1月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Whole-genome doubling confers unique genetic vulnerabilities on tumour cells”。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03133-3

论文通讯作者、波士顿大学医学院的Neil J. Ganem博士说，“利用这些弱点代表了一个非常重要的、目前尚未被开发的治疗干预机会，特别是因为全基因组加倍是许多肿瘤类型的一个显著特征。”

绝大多数人类细胞都是二倍体，这意味着它们拥有每条染色体的两个拷贝（一个来自父亲，另一个来自母亲）。存在许多细胞周期控制以确保了这种状态在连续的细胞分裂中得以维持。尽管有这些控制，但还是会发生错误，导致全基因组加倍，即二倍体细胞过渡到四倍体状态，即细胞的每条染色体有四个拷贝，而不是两个。WGD细胞是致癌的，它们对肿瘤产生的贡献相当大：来自Ganem实验室的计算分析显示，大约35%的实体瘤来自于经历过WGD事件的细胞。

虽然WGD赋予了有利于肿瘤形成的特征，但它也给细胞带来了许多生理压力。这使得Ganem和他的同事们推测，WGD肿瘤细胞必须获得特定的基因改变，使得它们能够忍受基因组含量加倍所带来的众多缺陷，因此这些肿瘤细胞可能拥有正常二倍体细胞所不具备的特定依赖性。

这些研究人员利用来自约1万份原发性人类癌症样本的测序数据和近600个癌细胞系的数据，发现WGD会产生伴随着独特脆弱性的共同遗传特征。他们发现了WGD细胞保持生存能力特别需要的几个基因，包括KIF18A。KIF18A在正常的二倍体细胞中是非必需的，但在WGD癌细胞中却变得完全必需。

论文第一作者、Ganem实验室博士生Ryan Quinton解释说，“目前，临床上并没有报道癌症患者的WGD状态，这是因为它不能为治疗方案提供参考。然而，我们的研究表明，WGD癌细胞基于其独特的细胞生理学，可能对全新的各种治疗药物特别敏感。因此，这些研究结果可能会验证将WGD状态作为一个新的变量纳入未来的个性化医疗方案。”

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