胶质母细胞瘤（GBM）是脑肿瘤中的“绝症”。它为何如此可怕？即便手术、放疗、化疗“三板斧”齐上阵，患者的中位生存期也只有15个月。这种肿瘤就像一场永无止境的“攻防战”，即使“铲除”了看得见的肿瘤，依然会有隐藏的细胞伺机卷土重来，促成复发。

究其原因，GBM的两大特性至关重要：异质性和侵袭性。

·“千人千面”的肿瘤细胞

GBM的异质性体现在，它的肿瘤细胞不是一个模子刻出来的，而是呈现出四种主要状态：NPC-like（神经前体样），OPC-like（少突胶质细胞前体样），AC-like（星形胶质细胞样），MES-like（间充质样）。这些状态可以互相转变，就像变形金刚一样，随时适应环境变化。更令人头疼的是，这种“变形术”帮助肿瘤细胞在治疗压力下迅速产生耐药性，躲避清除。

·“潜伏者”的扩散术

另一大难点是GBM的侵袭性。肿瘤细胞会悄悄渗透到正常脑组织中，化身“潜伏者”，在远离肿瘤核心区域的地方伺机潜伏。一旦治疗结束，这些隐匿的细胞便会重新活跃，引发复发。

新发现：肿瘤细胞的区域特性

2024年11月22日，华大研究院陈亮、顾颖团队和武汉大学刘宝辉团队在Science Advances上发表了题为Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting的研究。在此研究中，科学家使用华大平台的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和单细胞核染色质开放测序（snATAC-seq）技术，对GBM患者的样本进行了系统分析。这些技术帮助科学家不仅观察到肿瘤细胞的基因表达，还可以捕捉到其表观遗传特征，为揭示肿瘤的区域特性提供了全新视角。研究人员已将数据上传至CNGB网站(https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766)，并构建了在线版网页，方便研究人员探索(https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766)。

·结果1：状态转变的特征

研究发现，肿瘤核心区（TC）的肿瘤细胞更倾向于呈现星形胶质细胞样（AC-like）状态，而在肿瘤周围脑组织区（PTB），少突胶质细胞前体样（OPC-like）细胞占据主导地位。这种变化可能意味着：1）肿瘤细胞通过环境适应实现转变。在侵袭周围组织时，肿瘤细胞可能通过与局部健康细胞的相互作用，获取神经前体的特征。2）某些状态细胞更具扩散性。研究也指出，具有较高OPC-like状态的肿瘤细胞可能更容易扩散至周围组织。

图1 肿瘤细胞在PTB区状态发生改变

·结果2：关键转录因子的调控差异

进一步分析揭示，肿瘤核心区域和周围区域的细胞在分子调控上也存在显著差异。激活蛋白1（AP-1）在肿瘤核心区活性较高，但在周围区域逐渐减弱。BACH1在周围区域的活性显著增强。这两种转录因子在肿瘤的侵袭性和状态转变中扮演着重要角色。研究表明，仅抑制AP-1可能不足以彻底清除扩散的肿瘤细胞，而BACH1的活性提升为治疗提供了新的潜在靶点。

图2 肿瘤细胞在侵袭后转录调控发生变化

·结果3：联合治疗的潜力

为了验证这些转录因子在GBM治疗中的潜力，研究团队设计了一系列功能实验，探索联合靶向AP-1和BACH1的治疗效果。这一策略在小鼠模型中表现出了显著的疗效。

图3 联合治疗显著提高疗效

新方向：区域特性治疗

这项研究为GBM的治疗提出了全新思路。通过深入剖析肿瘤细胞的区域异质性，研究不仅揭示了肿瘤的分子调控机制，还为未来的双靶点联合治疗提供了坚实的理论基础。

如果GBM是一场攻防战，那么了解“变形术”和“潜伏术”就是破解其复发难题的关键。而这种基于区域特性的精准治疗策略，或将为癌症研究开启新的篇章。

图4 靶向胶质母细胞瘤异质性与浸润性的治疗新方案

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4306

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