加入收藏 | 设为首页 |      中文 | English

咨询热线: 028-85121781

当前位置:首页 > 绿原酸 > 注射用绿原酸 注射用绿原酸

一、概

大自然是个由多种物质相互依存、制约的复杂有机体;阳光、水、微生物、植物、各类动物在相互制约的环境中生存。微观世界与宏观世界一样,也由多种物质相互依存、相互制约、保持平衡,是一个复杂的、多样化的客观环境。宇宙在形成的时候,本身就存在着问题,而解决所有问题的方式方法、钥匙都存在于自然界中,人类要做的就是维护这种自然界客观规律的发展轨道,如果打破这种规律必然产生“环保问题”。大自然是一个取之不尽的宝库,任何的存在(物质)都是客观规律中必然,都是自然循环中的节制点,它们之间相互支撑、相互控制、保持大自然平衡。疾病医药治疗从客观事实来看,被人为创造合成出来的药,往往具有严重的环保问题(毒副作用);而所有的百年“好药”,则都源于大自然的馈赠,如青霉素、阿司匹林、二甲双胍等。

遵循自然客观规律的指导思想,九章生物二十余年来长期专注于来源自天然植物的小分子化合物的创新研究,基于公司独创的药用天然产物提取分离纯化技术平台遴选了以绿原酸为代表的近10个天然物质进行天然药物开发,并在全球范围内首次把广泛存在于植物中的绿原酸用于重大疾病(癌症、神经系统疾病、自身免疫性疾病等)治疗的研究与开发。

二、注射用绿原酸的特点

注射用绿原酸是全球首创的抗癌新药,在肿瘤治疗领域特别是诱导癌细胞分化(化敌为友的新策略)及代谢调节等方面有重大突破性创新。该项目于2016年被中国国家卫计委、科技部纳入国家十三五科技重大专项中的“重大新药创制”,也是四川省重大科技支撑项目。

项目具有以下特点:

1)天然来源:绿原酸是从植物里提取的单分子活性化合物,理化性质特殊;现有化学技术很难合成出满足药品开发所需的大量高纯度绿原酸原料药;

2)安全:注射用绿原酸临床研究的安全性数据显示,除注射部位出现硬结外,未发生其它与药物相关的任何不良反应;

3)高效:在提高晚期肿瘤患者生存质量的基础上,控制肿瘤进展效果明显,有效延长晚期肿瘤患者的生存期;

4)作用机理独特并广谱抗癌:作用机理和临床研究均证实绿原酸靶点明确,是靶向细胞线粒体的多通道、多层面、抗肿瘤瘤谱广的天然小分子抗癌药物,具有诱导肿瘤细胞分化(恶性度降低,或转化为良性)和调节代谢检查点(mtACAT1)的作用,对肺鳞癌、脑胶质瘤、食道鳞癌、宫颈鳞癌、口腔鳞癌、前列腺癌等多类恶性肿瘤均有显著疗效,抗瘤谱广,有重大的临床需求;

5)既可单独用药,也可协同和增敏:可和多种化疗药、靶向药、免疫治疗药协同使用,使患者的OS(总生存期)得到大幅提升(在使用其它药物治疗出现耐药情况下,再使用绿原酸注射剂能恢复药物敏感性);

6)应用范围广:基于绿原酸是靶点明确、多通路的生物活性药物,经研究确认,对非可控性炎症(重要的致癌因素之一)以及代谢紊乱均显示出良好的疗效,具有可持续性开发的广阔空间,有望形成中国的大品种药物;

7)注射用绿原酸是原研的世界首创新药,专利构架严谨,原料药技术瓶颈高,目前全球范围内其关键技术仅九章生物能够掌握;其他机构均以研究治疗疾病的机制为主。

8)项目目前风险已极大限度释放,成药性强:

①药物安全性良好:在北京肿瘤医院和北京世纪坛医院完成的Ⅰ期临床试验结果以及目前以北京天坛医院为组长单位开展的多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验均表明注射用绿原酸安全性和耐受性良好,在人体内代谢较快,无蓄积毒性。

②治疗优势明显:注射用绿原酸在治疗复发高级别脑胶质瘤的临床试验中表现出较大的治疗优势,可明显改善晚期肿瘤患者的生活质量,延长患者的生存期(多次复发的Ⅳ级胶质瘤患者全球公认的中位生存期仅为3-4.6个月,经注射用绿原酸(Ⅰ期有效剂量组)治疗后的受试者中位生存期为21.3个月,远超国际标准。

③单品种多管线:注射用绿原酸具有广谱抗癌药物特性,可应用于多种肿瘤治疗;根据前期临床试验的探索和基础药效学研究,注射用绿原酸可能也适用于治疗其他疾病,如代谢性疾病等。

三、知识产权及立项情况

1、知识产权情况

经过多年努力,九章生物已初步构建起绿原酸的国际国内专利保护网,保护内容涵盖了制备工艺、晶型结构、给药途径、剂型设计与适应症等多个方面,基本可实现全球主要商业利益的全面保护。

截止20231231日,九章生物围绕药品专利保护方面已获得国内授权专利计54项,其中发明专利53项,实用新型专利1项;已获得外国授权专利计22项,全部为发明专利,其中美国14项,欧洲4项,日本3项,韩国1项。

所有专利均为九章生物独家拥有,权属清晰,无联合及授权使用许可,确保了公司绿原酸相关产品未来在市场竞争中的优势领先地位。

                      九章生物专利统计表

国家/地区

状态

类型

数量(项)

中国专利

已授权

发明专利

53

实用新型

1

正在申请中

发明专利

7

外国专利

已授权

发明专利

美国

14

欧洲

4

日本

3

韩国

1

正在申请中

发明专利

美国

12

欧洲

1

澳大利亚

2


日本

1


韩国

1

同时,公司在人用药、原料药等多个重要领域注册并获得有效商标权15项,包括文字及图案等。

2、项目获立项支持情况

l  2014 年 四川省科技支撑计划项目

l   2016 年 国家“十三五”科技重大专项中的“重大新药创制”专项“首创 1 类新药注射用绿原酸的Ⅰ/Ⅱ临床研究” 2016ZX09101017

l  2017 年列为四川省省长重点项目

l  2017 年四川省重大科技专项 “1 类天然小分子免疫创新药物注射用绿原酸治疗脑胶质瘤的Ⅱ期临床研究”

l  2019 年成都市生物医药后补助资金项目“注射用绿原酸(化药 1.2 类,批件号2013L01855)开展Ⅱ期临床研究”

l  2020 年成都市科技局重大科技创新项目“治疗恶性脑胶质瘤 1 类新药注射用绿原酸 Ⅱ/Ⅲ期临床研究”

四、注射用绿原酸作用机制研究

中国医学科学院药物研究院机制研究团队、北京天坛医院(世纪坛医院完成1期临床研究)、西安唐都医院、天津环湖医院、深圳市第二人民医院、重庆市肿瘤医院等临床试验研究团队与九章生物团队共同合作,对绿原酸的抗癌机制进行了深入的研究,并结合I/II 期临床研究中的生物样本,进行验证性研究。目前已公开的作用机制研究结果总结如下

1、作用于肿瘤细胞的线粒体,有望成为全球首个实体肿瘤的癌细胞分化诱导剂

1)绿原酸是多种实体瘤细胞有效的分化诱导剂;作用机制可简述为绿原酸作用于线粒体,调控ATP,通过SUMO1 蛋白使瘤组织小泛素化c-Myc 增加,磷酸化c-Myc 减少,miR-17 家族减少,p21增加,诱导细胞分化,倍增时间延长,实体瘤生长减缓,转移和侵袭力下降;另一方面,通过对细胞的诱导分化,降低癌细胞的PD-L1表达,保护了肿瘤微环境中的免疫效应细胞,改善肿瘤免疫微环境,最终抑制或消灭肿瘤,实现标本兼治。该研究的突出亮点是抗癌治疗的理论贡献:即 绿原酸不是杀死癌细胞,而是诱导肿瘤细胞分化成为正常细胞(即化敌为友的模式)。实际上,植物没有恶性肿瘤,可以生存千万年,春夏秋冬叶落又生、周而复始,与植物体内存在多种天然的分化诱导物质相关,是抗癌药物发现的宝库。依据该理论,我们突破了现有抗癌药物点对点的单点治疗,实现了药物对癌细胞实行重编程的点对面的系统治疗,该思路有助于建立我国特有的抗癌新药研发理论和技术体系。

2)乙酰辅酶A乙酰基转移酶1mtACAT1)是可能的靶点:利用基于光亲和标记的天然化合物靶标垂钓技术,结合蛋白质芯片技术,寻找并发现了绿原酸的潜在作用靶点乙酰辅酶A乙酰基转移酶1mtACAT1),实验结果表明,将敲除乙酰辅酶A乙酰基转移酶1基因的小鼠黑色瘤细胞,接种到小鼠皮下后肿瘤生长明显减慢,侵润到肿瘤组织中的T淋巴细胞明显增多,提示肿瘤细胞的生长增殖与mtACAT1明显相关。有研究表明,乙酰辅酶A乙酰基转移酶1在体内可被一些细胞生长因子受体激酶磷酸化,磷酸化的乙酰辅酶A乙酰基转移酶1就获得了促进细胞增殖的能力,因此诱发肿瘤或促进肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。我们的研究表明,绿原酸通过别构效应,影响mtACAT1的三维构象,从而抑制乙酰辅酶A乙酰基转移酶1407酪氨酸被磷酸化,因此抑制肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭,具有明确的抗肿瘤作用。

  正常情况下,乙酰辅酶A乙酰基转移酶1(mtACAT1)将自身的乙酰基转移到其它蛋白质上,乙酰化别的蛋白,尤其针对机体内一些诱导型蛋白包括一些诱导型酶,起到调控其它蛋白活性的作用,以此维持机体内代谢、免疫等功能的平衡。但随着年龄增长,机体各种功能减退,乙酰辅酶A乙酰基转移酶1活性也降低,乙酰化其它蛋白的功能降低,一方面调控诱导型酶(往往属于致病相关的酶如COX2等等)的能力降低,引起慢性疾病,在中枢神经系统会引起老年痴呆、帕金森病等,另一方面机体内有一些生物活性物质被乙酰化后,才能透过血脑屏障和血睾屏障,起到营养脑组织和增加精子活力的作用。而一旦乙酰辅酶A乙酰基转移酶1活性降低,久而久之就会发展成脑认知障碍以及性功能障碍,因此, mtACAT1与机体衰老和重大慢性疾病发生发展密切相关。

2、绿原酸促进巨噬细胞M1型极化、抑制巨噬细胞M2型极化,改善肿瘤微环境,影响巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用而抑制肿瘤细胞生长;同时,绿原酸可以激活巨噬细胞,增强巨噬细胞吞噬异物颗粒和肿瘤细胞的能力。

巨噬细胞在颅内即是小胶质细胞。正常情况下小胶质细胞以M1表型为主,起到清除死亡细胞碎片作用;成为脑胶质瘤后M2表型为主导,非但不发挥清除作用,反而促进肿瘤生长。绿原酸通过极化调节巨噬细胞,可直接抑制颅内小胶质细胞M2表型,且激活强化小胶质细胞M1表型,起到对脑胶质瘤的治疗作用。

错误折叠的β淀粉样蛋白()的细胞外沉积物、过度磷酸化的tau蛋白沉积,以及广泛的神经元凋亡是导致阿尔茨海默氏病(AD)的诱因。正常情况下,这两组蛋白以及凋亡细胞是靠巨噬细胞来清除。但随着年龄增长,人体无法把它们代谢掉,有毒物质的不断沉积进而诱发AD。绿原酸能够让颅内变性坏死的小胶质细胞减少,或者活化成又有功能的小胶质细胞,及时清除这两种蛋白,对AD发挥治疗效应。

小结:上述机制研究揭示了绿原酸诱导分化的抑癌作用、细胞代谢重编程、调控肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用、抗癌免疫等,从而使肿瘤生长被抑制。

目前已发表的与机制相关的文章如下:

l  中国医学科学院药物研究院: Chlorogenic acid inhibits glioblastoma growth through repolarizating macrophage from M2 to M1 phenotype

l  中国医学科学院药物研究院:Chlorogenic acid effectively treats cancers through induction of cancer cell differentiation

l  中国医学科学院药物研究院:Isolation and identification of human metabolites from a novel anti-tumor candidate drug 5-chlorogenic acid injection by HPLC-HRMS/MSn and HPLC-SPE-NMR

l  首都医科大学附属北京天坛医院:First-in-human immunomodulation mechanism research of chlorogenic acid in patients with recurrent high-grade glioma

l  北京大学肿瘤医院: Development of an LC-MS/MS method for quantitative analysis of Chlorogenic acid in human plasma and its application to a pharmacokinetic study in Chinese patients with advanced solid tumor

l  中国医学科学院药物研究院: Chlorogenic acid inhibits esophageal squamous cell carcinoma growth in vitro and in vivo by downregulating the expression of BMI1 and SOX2

l  中国医学科学院药物研究院: Integrated proteomic and metabolomic profiling the global response of rat glioma model by temozolomide treatment

l  中国医学科学院药物研究院: Tumor-selective lipopolyplex encapsulated small active RNA hampers colorectal cancer growth in vitro and in orthotopic murine

l  中国医学科学院药物研究院: Self-assembling HA/PEI/dsRNA-p21 ternary complexes for CD44 mediated small active RNA delivery to colorectal cancer

l  中国医学科学院药物研究院:绿原酸通过IFN-γ 信号通路抑制食管癌细胞中PD-L1 的表达

l  中国医学科学院药物研究院:绿原酸通过下调 Notch1 的表达抑制食管癌细胞的克隆形成和侵袭转移

l  中国医学科学院药物研究院:绿原酸的药理作用及机制研究进展

l  中国医学科学院药物研究院:Characterization of Chlorogenic Acid as a Two-Photon Fluorogenic Probe that Regulates Glycolysis in Tumor Cells under Hypoxia

l  中国医学科学院药物研究院: Chlorogenic Acid Induced Neuroblastoma Cells Differentiation via the ACAT1-TPK1-PDH Pathway

l  中国医学科学院药物研究院: Cancer Differentiation Inducer Chlorogenic Acid Suppresses PD-L1 Expression and Boosts Antitumor Immunity of PD-1 Antibody

l  首都医科大学附属北京天坛医院: Phase I study of chlorogenic acid injection for recurrent high-grade glioma with long-term follow-up

五、临床试验进展

已完成

治疗恶性脑胶质瘤Ⅰ期临床研究

北京世纪坛医院

治疗晚期恶性肿瘤Ⅰ期临床研究

北京肿瘤医院

正在开展

治疗恶性脑胶质瘤Ⅱ期临床研究

以北京天坛医院为组长单位,全国共11家中心,计划完成200